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免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策ガイドライン

厚生労働省は、免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策として「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班劇症肝炎分科会および「肝硬変を含めたウイルス性肝炎疾患の治療の標準化に関する研究」班の合同で作成したガイドラインを提示しました。
近年、化学療法、免疫療法、移植療法の進歩に伴い、多様な抗癌剤や免疫抑制剤を使用する機会が増加しています。血液悪性疾患に対する強力な免疫抑制・化学療法中あるいは終了後に、HBs抗原陽性あるいはHBs抗原陰性例の一部にHBV再活性化によりB型肝炎が発症し、その中には劇症化する症例があり、注意が必要です。その他の疾患においても治療によるHBV再活性化のリスクを考慮して対応する必要があります。

以前よりB型肝炎ウイルス（HBV)キャリアに合併した悪性腫瘍患者に対し、ステロイドを併用した化学療法を施行した場合、HBVの急激な増殖すなわちHBVの再活性化により致死的な重症肝炎が発症することが知られています。HBV遺伝子にはglucocorticoid enhancement elementが存在するため、ステロイドにより直接的にウイルス複製が助長されるだけでなく、化学療法による免疫抑制や治療終了後に生じる免疫学的な均衡の破綻により、HBVの増殖とともに広範な感染肝細胞の破綻を伴う重症肝炎が惹起されます。このようなHBVキャリアに対する化学療法時にはラミブジンなどの核酸アナログを予防投与してHBV再活性を避けることが重要です。

一方、HBs抗原陰性でHBc抗体ないしHBs抗体陽性例は従来HBV既往感染とされ、臨床的には治療の状態と考えられてきました。しかしこのような既往感染例でも肝臓や末梢血単核球中では低レベルながらHBV-DNAの複製が長期間持続することが明らかになっています。
最近、移植後やB細胞表面抗原CD20に対する抗体であるリツキシマブなど強力な免疫抑制剤の使用により、このような既往感染例からもHBV再活性により重症肝炎が発症することが報告され、de novo B型肝炎と呼ばれています。厚生労働省「肝硬変を含めたウイルス性肝炎疾患の治療の標準化に関する研究」班の全国調査によりこのようなde novo B型肝炎は通常のB型肝炎に比して劇症化する頻度が高率で、死亡率も高いことが明らかになりました。（肝臓2009年1月・日本肝臓学会より抜粋）

※ガイドラインを拡大サイズで見る
注１）CLIA法で測定することが望ましい
注２）HBs抗原陽性例は肝臓専門医にコンサルトすること。全ての症例で核酸アナログ投与にあたっては肝臓専門医にコンサルトすることが望ましい。
注３）初回治療時にHBc抗体、HBs抗体未測定の再治療例では抗体価が低下している場合があり、HBV−DNA定量検査などによる精査が望ましい。
注４）PCR法およびリアルタイムPCR法により実施する。より検出感度の高いリアルタイムPCR法が望ましい。
注５）リツキシマブ・ステロイド使用例、造血細胞移植例はHBV再活性化の高リスクであり、注意が必要である。フルダラビンは強力な免疫抑制作用を有するが、HBV再活性化のリスクは不明であり、今後の注意が必要である。
注６）免疫抑制・化学療法を開始する前、できるだけ早期に投与を開始するのが望ましい。
注７）免疫抑制・化学療法中はHBV-DNA定量検査が検出感度以上になった時点で直ちに投与を開始する。
注８）核酸アナログはエンテカビルの使用を推奨する。
注９）下記の条件を満たす場合には核酸アナログ投与の終了を検討して良い。
・スクリーニング時にHBs抗原（＋）例ではB型慢性肝炎における核酸アナログ投与終了基準を満たす場合。
・スクリーニング時にHBc抗体（＋）and/orHB抗体（＋）例では、
１）免疫抑制・化学療法終了後、少なくとも12ヶ月間は投与を継続すること。
２）この継続期間中にALT（GPT）が正常化していること。ただしHBV以外にALT異常の原因がある場合は除く。
３）この継続期間中にHBV-DNAが持続陰性化していること。
注10）核酸アナログ投与終了後12ヶ月間は厳重に経過観察する。経過観察法は各核酸アナログの使用上の注意に基づく。経過観察中にHBV-DNA定量検査が検出感度以上になった時点で直ちに投与を再開する。

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