PCSK9阻害薬　新しい機序の脂質異常症治療薬 - 高脂血症

家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia:FH）は、LDL受容体およびその関連遺伝子変異による遺伝病であり、著明な高LDLコレステロール血症、アキレス腱肥厚をはじめとする黄色腫、若年性冠動脈疾患を特徴とする遺伝病です。FHは、冠動脈疾患のリスクが極めて高く、かつ200〜500人に1人の高頻度で認められるにもかかわらず見逃されている疾患です。
PCSK9遺伝子は、2003年に常染色体優性遺伝形式をとる高LDL-C血症家系の解析から同定され、本遺伝子の突然変異による機能獲得（働きすぎること）が高LDL-C血症の原因であることが報告されました。一方、機能喪失型変異を有する患者は低LDL-C血症を呈し、冠動脈疾患の発症リスクが低下することも明らかになりました。

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高脂血症 とは血液中の脂質が増えた状態をいいます。コレステロールが増えても、中性脂肪が増えても高脂血症です。両方が増えている人もいます。日本動脈硬化学会の診断基準では、血液検査のデータが次のうち一つでも当てはまるときには、高脂血症と診断します。
総コレステロール値：220mg/dl以上
ＬＤＬコレステロール値：140mg/dl以上
中性脂肪値：150mg/dl以上
ＨＤＬコレステロール値：40mg/dl未満（低ＨＤＬコレステロール血症）

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酸化LDLは、動脈硬化の形成・進展に関与し、影響を及ぼすと考えられている酸化ストレスマーカーです。動脈硬化巣から様々な脂質酸化生成物とともに検出されており、高脂血症や糖尿病で高値を示すことが知られています。
リポ蛋白はその比重によりHDL(High Density Lipoprotein,高比重リポ蛋白)、LDL(Low Density Lipoprotein,低比重リポ蛋白)、VLDL(Very Low Density Lipoprotein,超低比重リポ蛋白)の大きく3つに分類されます。動脈硬化症は血管の内皮細胞下にコレステロールが蓄積することにより起こり、そのコレステロールは主にLDLコレステロールに由来します。これが一般にLDLコレステロールが「悪玉コレステロール」と呼ばれる所以です。コレステロールはホルモンの材料になったり細胞を構築する重要な成分ですがLDLコレステロールが過剰に存在すると血液中や内皮細胞中に停滞、蓄積してしまい、次第に変性して異物へと変化します。これが酸化(変性)LDLです。
LDLは、アポ蛋白B（アポB）と脂質から構成されていますが、活性酵素の作用により、多様な酸化変性を受けたものが酸化LDLです。過酸化により脂質から各種アルデヒドやケトン類が多く生じましたが、アルデヒド類のなかで最も多量に存在するマロンジアルデヒドがアポBを修飾したものがMDA-LDLです。

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