肥満遺伝子産物・レプチン - アディポサイトカイン

脂肪組織は従来、単なるエネルギー貯蔵組織として認識されていましたが、最近多彩な生理活性物質を分泌することが明らかにされ、ひとつの内分泌組織としてその機能を研究されるまでに至っています。
その中でレプチンは、1994年Friedmanらにより遺伝性肥満マウス（ob/obマウス）の病因遺伝子産物として同定された代表的な脂肪組織由来ホルモンです。

ob/obマウスはレプチン単独の欠損により高度の肥満を生じることがはじめて明らかにされました。脂肪組織において産生された野生型のレプチンは、その末梢血中濃度が体脂肪量と正の相関を示します。

レプチンは末梢血中から中枢神経に移行し、中枢神経を介して摂食抑制やエネルギー消費の促進効果を発揮すると考えられています。このような脂肪組織由来ホルモンの動態と、肥満を共通の基盤とする生活習慣病との関連が明らかにされれば、これらの予防医学に大きな貢献をすると期待されています。

・治療薬としてのレプチン
先天的にレプチンを欠損する場合には、満腹感を自覚することなく食べ続けるため著しい肥満となります。現在までにレプチン遺伝子変異を有する肥満家系が数家系知られていますが、生理的血中濃度に相当する低用量のレプチンを皮下注射することによって摂食量と体重の減少が報告されています。

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アディポネクチンは、脂肪組織に特異的に発現する遺伝子ａｐＭ１（adipose most abundant gene transcript）の産物として1996年に見出された新たなサイトカインです。244個のアミノ酸より成る分泌蛋白であり、血中では三量体を基本構造として、これがさらに会合した球状の多量体を形成すると考えられています。
アディポネクチンは血中に5〜10μg/mLという高濃度で存在しますが、脂肪組織特異的な発現にもかかわらず肥満者における血中濃度は低下しており、BMI（body mass index）と逆相関を示します。その詳細な生理機能は未だ不明ながら、平滑筋細胞の増殖抑制や単球の内皮細胞への接着抑制に働くことから、抗動脈硬化作用を有する可能性が示唆されます。

実際、冠動脈疾患患者のアディポネクチン値はBMI補正した対照と比べて有意に低いことが報告されています。また、２型糖尿病患者でも有意に低値であり、とりわけ大血管障害を合併する例で著明です。

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ＴＮＦ−α（tumor necrosis factor‐α ：腫瘍壊死因子）は単球
・マクロファージなどの炎症細胞により分泌される炎症性サイトカ
インで、肥満と慢性炎症との関係を示唆する報告が注目されていま
す。
ＴＮＦ−αは、脂肪細胞や筋肉細胞においてインスリン受容体の基
質であるＩＲＳ−１のセリン残基をリン酸化することでインスリン
の作用を弱減させ、筋肉脂肪組織、肝臓でのインスリン抵抗性増悪
に関与しているものと考えられています。

また、ＴＮＦ−αは転写因子であるＮＦ−κＢの活性化を介して、
脂肪細胞の分化の主役を演じているＰＰＡＲγに作用してその転写
活性を抑制する結果として、脂肪細胞分化を抑制することが明らか
にされました。

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